据《中国医学论坛报》2006年12月29日报道：系统性红斑狼疮(SLE)是典型的自身免疫性疾病。本届ACR年会组织了专项论坛,讨论SLE的治疗新领域——抗CD20单抗免疫治疗与其他抗风湿药物联合治疗有效性和安全性的基础和临床研究。现将主要研究新成果与大家分享。

    B细胞积极参与SLE的发病 身反应性B细胞的生成

    SLE动物模型研究发现,在Yaa小鼠中,Tlr7基因复制可导致SLE遗传修饰因子和Btk依赖性抗RNA B细胞的产生。B6.FcγRIIB-/-小鼠可自发形成抗染色质抗体和肾小球肾炎,类似于人类SLE。Yaa小鼠是在B6.FcγRIIB-/-小鼠中加入Y染色体自身免疫加速因子(Yaa),其狼疮严重程度增加,并出现针对RNA相关抗原(核仁型)的抗体。

    Yaa小鼠缺乏边缘区B细胞,在小鼠中加入Btk-,可使其重新产生边缘区B细胞,还能阻止抗核抗体(ANA)的生成,防止狼疮疾病发生。结果提示,Yaa基因的表达由Btk信号通路调节。

    组蛋白超甲基化参与活化B细胞表观遗传可塑性的形成,可能是导致SLE患者产生自身反应性B细胞的原因。一项研究显示,使用特异性TLR激动剂刺激MRL/lpr小鼠或B6小鼠源性初始B细胞,可使Pc-G mRNA及蛋白表达水平增加。这些Pc-G蛋白有组蛋白甲基化酶活性,包括EZH2、Suz12和EED。

    SLE患者B细胞调节异常

    TGF-β受体(TBR)Ⅱ参与调节性T细胞(Treg)对B细胞生成抗双链DNA(dsDNA)抗体的调节。在SLE鼠模型中,Treg能抑制B细胞生成抗DNA免疫球蛋白,此过程不需要CD4+T细胞的辅助, 但受抑制B细胞需有完整的TGF-β信号通路。

    B细胞表面TBRⅡ表达异常导致B细胞从Treg的抑制中逃逸,引起自身抗体生成失调。转染了显性突变TBR的B细胞和Treg共同培养,比对照B细胞产生更多抗dsDNA抗体, 证实TBR参与Treg对B细胞生成抗dsDNA抗体的免疫调节。B细胞上TBR表达与年龄和(或)疾病活动度独立相关,因此可能是与小鼠临床情况无关的抑制靶点。

   CD20单抗在治疗SLE中的新问题

    对于接受利妥昔单抗(RTX)治疗的狼疮患者,Treg扩增可能促进病情缓解。7例活动性狼疮肾炎患者接受RTX治疗后,在B细胞损耗早期(基线后1~3月),Treg特征性基因特异性mRNA(CD25、CTLA-4、GITR和 FOXP3)水平增加到最高,其中决定性较强的基因FOXP3的mRNA增加2.3倍。

    FOXP3是Treg功能性标志物,在抑制自身免疫性T细胞中起重要作用。同时,所有患者辅助刺激/活化T细胞分子CD40L mRNA水平下降。随访期间,FOXP3 mRNA 水平在B细胞恢复的同时下降,但在随访6个月和12个月时仍高于基线水平。在5例狼疮肾炎临床缓解患者中,随访12个月时,平均FOXP3 mRNA水平为最大值的50%,而在1例缓解后复发患者和1例经RTX治疗无效者中,FOXP3表达水平低。

    一项研究将接受RTX治疗且获得免疫重建的SLE患者和未接受治疗的SLE患者扁桃体活检标本与正常人扁桃体标本进行比较,结果显示两组SLE患者扁桃体中,生发中心B细胞总量相似,均低于年龄相当的正常人。B细胞重建后,生发中心9G4+ B细胞非常罕见,与健康个体相同,显著低于未接受治疗的SLE患者。而且,在B细胞损耗后达到持久缓解的SLE患者以及15位健康人扁桃体500多个滤泡中,用免疫组化法均未检测到 9G4+生发中心。

    在治疗后B细胞重建期, 外周血B细胞表型以过渡期B细胞为主,而记忆B细胞缺乏,与B细胞最初发育过程相似。对10例接受RTX治疗的SLE患者的研究发现,对于达到长期临床缓解的SLE患者,在治疗后数年内过渡期B细胞持续升高,而CD27+记忆B细胞缺乏。研究者还发现,新生成的B细胞有异质性,在从假定的T1期到T2期的成熟过程中,CD24和CD38的表达减少,而CD10的表达不定。而且B细胞的一个亚组(类似初始B细胞,表达CD24、CD38和IgD)在功能上类似过渡期细胞,包括增殖减少、凋亡增加等,提示其处于T2期和初始状态之间的发展期。对接受RTX治疗患者,应密切监测其体液免疫反应,以更好地了解其感染风险和对生物制剂的反应。

    由此可见,CD20+单抗治疗SLE时,治疗性B细胞损耗的利与弊仍需进一步探讨。