其配体属于TNF家族，目前已比较清楚的是Fas介导的细胞凋亡途径。

Fas具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域（Death domain，DD，图15-8）的胞内区。Fas的配体FasL（Fas ligand）与Fas结合后，Fas三聚化使胞内的DD区构象改变，然后与接头蛋白FADD（Fasassociated death domain）的DD区结合，而后FADD的N端DED区（death effector domain）就能与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形成DISC (death-inducing signaling complex )[6] ，引起caspase-8、10通过自身剪激活，它们启动caspase的级联反应，使caspase-3、-6、-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。

图15-8 FAS介导的细胞凋亡 引自Avi Ashkenazi and Vishva M. Dixit 1998

Caspase 可激活名叫CAD（caspase-activated Dnase）的核酸酶，CAD能在核小体的连接区将其切断，形成约为200bp整数倍的核酸片段。正常情况下CAD存在于胞质中，并且与抑制因子ICAD/DFF-45蛋白结合，不能进入细胞核。Caspase活化后可以降解ICAD/DFF-45，释放出CAD，使它进入细胞核降解DNA。

Fas/FasL系统在免疫系统中具有重要的作用，其一是参与免疫调节，活化成熟的外周T细胞主要通过Fas/FasL系统介导的细胞凋亡清除与自身抗原有交*反应的克隆和由自身抗原激活的细胞克隆，以限制T细胞克隆的无限增殖，防止对自身组织的损伤，即产生外周免疫耐受。淋巴细胞凋亡异常导致的免疫耐受失控，是自身免疫性疾病的主要病因。其二是细胞毒T细胞（CTL）可以通过FasL诱导靶细胞凋亡，但遗憾的是，某些肿瘤细胞也可以通过这一途径诱导淋巴细胞凋亡，从而逃脱免疫监控。

细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放，作为凋亡诱导因子，细胞色素c能与Apaf-1、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体（apoptosome，图15-9），然后召集并激活caspase-3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。

在这里，一个核心的问题是细胞色素c究竟通过哪一种途径释放到细胞质中，由于大部分凋亡细胞中很少发生线粒体肿胀和线粒体外膜破裂的现象，所以目前普遍认为细胞色素是通过线粒体PT孔或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。

线粒体PT孔（permeability transition pore）主要由位于内膜的腺苷转位因子（Adenine nucleotide translocator，ANT）和位于外膜的电压依赖性阴离子通道（Voltage dependent anion channel，VDAC）等蛋白所组成，PT孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素c释放。Bcl-2家族蛋白对于PT孔的开放和关闭起关键的调节作用，促凋亡蛋白Bax等可以通过与ANT或VDAC的结合介导PT孔的开放，而抗凋亡类蛋白如Bcl-2、Bcl-xL等则可通过与Bax竞争性地与ANT结合，或者直接阻止Bax与ANT、VDAC的结合来发挥其抗凋亡效应。

Bcl-2家族的结构和能形成离子通道的一些毒素（如大肠杆菌毒素）非常相似。插入膜结构中形成较大的通道，允许细胞色素c等蛋白质通过，这可能是细胞色素c释放的另一个途径。

在线虫中ced-3和ced-4的缺失突变抑制所有发育阶段的细胞死亡。在哺乳动物中，尽管Apaf-1基因缺失的小鼠没有caspase活化，但除了神经细胞过多外，大多数器官发育是正常的。近年来的研究发现随细胞色素c释放的蛋白还有Smac（second mitochondria-derived activator of caspase）、凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）和核酸内切酶G( Endo G)。Smac能通过N端的几个氨基酸与IAPs（凋亡抑制蛋白）的BIR结构域结合，从而解除IAP对caspase的抑制；AIF[7]则引起核固缩和染色质断裂；Endo G可以使DNA片段化。可见即使在caspase不参与的情况下，由线粒体途径仍可引起细胞凋亡。

在对Fas应答的细胞中，一型细胞（type I），如胸腺细胞，其caspase-8有足够的活性，被Fas活化后导致细胞凋亡，在这类细胞中高表达Bcl-2不能抑制Fas诱导的细胞凋亡。在二型细胞（type II），如肝细胞中，Fas介导的caspase-8活化不能达到足够的水平，因此这类细胞中的凋亡信号需要借助凋亡的线粒体途径来放大。活化的caspase-8将胞质中的Bid剪切，形成活性分子tBid（truncated Bid），tBid进入线粒体，导致细胞色素c释放，使凋亡信号放大。

图15-9 细胞色素释放引起的凋亡 引自R. Chris Bleackley and Jeffrey A. Heibein 2001

我们不看出线粒体既是细胞的能量工厂，也是细胞的凋亡控制中心，可是为什么线粒体会担负起如此重要的双重功能呢？一个主要的原因是各类生长因子都可以促进葡萄糖转运和己糖激酶等向线粒体转运、加速能量生产，相反地剥夺生长因子后，细胞氧消耗降低、ATP合成不足、蛋白质合成受阻，最后细胞走向死亡。由于这一方面的资料较少，目前还很难作出一个较好的解释，只能留在以后再完善。