关键词： 肾素-血管紧张素系统（RAS） 心血管疾病 ACEI
自1898年肾素被发现以来，有关肾素-血管紧张素系统（RAS）的研究已经进行了100年。RAS的主要活性肽产物是血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ）,其生理效应是RAS的最主要的功能，并与许多心血管疾病，包括高血压、冠心病、心力衰竭都有密切的关联。
90年代以来，国内外陆续发表了一系列大规模临床试验的研究结果，证明了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对心肌梗塞和心功能障碍患者的有益作用［1-8］。其中主要包括两大类临床试验，一类是给予心功能基本正常的心肌梗塞患者短期（1～6个月）的ACEI治疗，这类试验有CONSENSUS Ⅱ、GUSSI-3、ISIS-4和中国心脏研究-1（CCS-1），总计约100000例病入人选，结果显示，早期ACEI的治疗可以减少总死亡率约7％，其作用机理为ACEI主要抑制了循环RAS,改善了血流动力学［9］；另外一类试验是给予心功能障碍病人长期的（15～40个月）ACEI治疗,其中主要有SOLVD、SAVE、AIRE和TRACE等试验,研究结果显示长期ACEI治疗至少可以减少20%心肌梗塞发生。在AIRE研究后进行的AIREX研究中，同样给予心肌梗塞病人雷米普利治疗，治疗组心血管事件的发生下降了36％，在SOLVE研究中，治疗后舒张压下降了4mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心血管事件发生率减少了23％，根据MacMahon等［10］做的荟萃分析发现降低舒张压5～6mmHg，脑卒中的发病率可减少42％，而冠心病的发病率则减少14％，因此,长期服用ACEI所致心血管事件的减少不能单纯以血压的下降来解释。在这些长期的临床试验中，ACEI治疗的益处在6个月以后才表现出来，其中的机制除循环RAS受到抑制，并由此影响到血流动力学外，必然还有其它因素参与，其中主要是组织RAS受到抑制［11］。
一、组织RAS的形成
细胞生物学和分子生物学的研究发现在心脏和血管组织中存在RAS的各种组成成分，包括肾素、血管紧张素原，血管紧张素转换酶（ACE），血管紧张素酶等，因此在组织局部可以合成Ang Ⅱ，产生病理生理学效应。
免疫组化研究发现心脏和血管壁中存在肾素。用RT-PCR的方法可在心脏和血管中检测到有少量肾素mRNA的表达［12］；心肌单核巨噬细胞中存在肾素样活性，也有肾素mRNA的表达，但有关心脏肾素主要来源尚有争论，直接的证据表明在心功能障碍时，心脏中肾素含量远高于循环中的水平：同时与心脏肾素含量与局部肾素mRNA的表达水平不成比例，进一步研究发现心脏和冠状动脉细胞膜结合和摄取循环中的肾素能力增强、因此局部的肾素不是以自身合成为主，主要来源于血液循环［13，14］。
心肌、主动脉、肠系膜动脉中含有血管紧张素原的mRNA，培养的血管平滑肌细胞和血管内皮细胞中可合成Ang Ⅰ和Ang Ⅱ，心肌梗塞区周围组织中的血管紧张素原mRNA表达也增强［15］。
心脏和血管壁中含有丰富的ACE,主要来自自身的合成，可检测到其mRNA的表达。组织ACE约占总量的90%～99％，只有1%～10％的ACE存在于循环中。组织ACE主要存在于内皮细胞的腔面，催化基团暴露在细胞表面［16］。
心脏和血管壁中的血管紧张素酶，其作用是使局部产生的Ang Ⅱ在血管壁中降解，不释放到血液中，因此并不增加循环中的Ang Ⅱ，同时说明组织RAS的产物只在局部产生作用［17］。
在以上物质存在情况下，Ang Ⅱ可以在局部合成、降解，完成其生理功能和代谢过程，受循环RAS的影响较小。
二、组织RAS在心血管疾病发病中的作用
实验证实，组织RAS在心血管疾病的发生和发展中起到了非常重要的作用，其作用至少包括2个方面,即Ang Ⅱ本身的作用及激肽-激肽释放酶系统的作用。
组织RAS的主要产物Ang Ⅱ作用于心脏和血管局部，对维持心血管系统的稳态、控制血管活性、激素分泌、局部神经调节有重要的作用。Ang Ⅱ有强烈的缩血管作用，提高血管对儿茶酚胺的反应性，促进血管平滑肌细胞的增生、增殖，肥大和迁移［18,19］。促进原癌基因的表达，如c-myc、c-fos等，利用基因转染技术将ACE基因转入大鼠的颈动脉后，局部Ang Ⅱ量增多，同时DNA合成增加，血管壁增厚，这种作用可被AT1受体拮抗剂抑制，但Ang Ⅱ的这种促生长作用并不受循环压力及循环RAS的影响［20］。
细胞凋亡（programmed cell death）是血管组成细胞新陈代谢的一种方式，而Ang Ⅱ为细胞凋亡的抑制剂，其含量的增加使细胞凋亡的减少，从而使血管中细胞数量增加，促进血管重塑。因此表明血管组织中的RAS参与血管的重塑［21］。
组织RAS另外的作用途径是经过激肽-激肽释放酶系统产生局部效应。激肽是一种扩血管物质，主要通过β2受体产生效应。缓激肽在组织中由激肽酶Ⅱ降解，而ACE有激肽酶Ⅱ的活性，因此如ACE受抑制。则缓激肽降解减少，缓激肽浓度在局部升高，产生一定的效应。缓激肽具有一定的降压作用，且与Ang Ⅱ的升压作用保持平衡。缓激肽还可增加血管内皮细胞中cGMP含量，促进内皮依赖性舒张因子（EDRF）的释放，促进一氧化氮（NO）与前列环素（PGI2）释放。进而使血管舒张，而β2受体拮抗剂可阻断这种效应［22］。
在心肌梗塞和长期高血压等情况下，心脏局部Ang Ⅱ生成增加，由于Ang Ⅱ的促生长作用，心肌细胞肥大，心肌成纤维细胞中胶原合成增加，左室肥厚或心肌梗塞区周围胶原含量明显增加，通过减少Ang Ⅱ的生成或阻断其作用，可使其直接的促生长作用减弱；另外如增加局部缓激肽的浓度，缓激肽作用于环氧化酶，使PGI2生成增加，PGI2又可显著抑制心脏成纤维细胞的前a（Ⅰ）和前a（Ⅲ）型胶原mRNA的表达，从而抑制了胶原的合成，β2受体拮抗剂HOE 140可阻断这方面的作用，因此说明缓激肽在组织RAS中的具有重要作用［23］。
三、ACEI对组织中RAS的影响与临床意义
ACEI对心脏和血管的保护作用主要通过对组织中ACE的抑制并作用于激肽-激肽释放酶系统实现的。抑制局部Ang Ⅱ的生成，心脏和血管中AT1受体表达下降，局部醛固酮生成减少；减少局部缓激肽降解，局部浓度增加，这是保护作用的主要方面，使心脏氧供给平衡，抗动脉粥样硬化、改善心肌缺血，逆转左室肥厚且改善心功能［24］。
1.ACEI的抗动脉粥样硬化作用：ACEI的抗动脉粥样硬化的作用机制包括降低血压，减少血管平滑肌细胞增生、肥厚、迁移，增加细胞调亡，保护内弹力板［25］。减少炎性细胞的浸润，由于改善血管的舒张，从而稳定脂质斑块；改善内皮的功能，稳定纤溶系统。
ACEI促进内皮细胞保持完整的功能与缓激肽有关［23］。高血压、动脉粥样硬化等情况下，血管内皮细胞内氧自由基生成增加，使NO生成减少，血管的内皮依赖性舒张功能受损，在最近进行的“逆转内皮细胞功能损害试验”（TREND）中，给予血压正常的冠心病患者服用奎那普利服用6个月后，冠状动脉对乙酰胆碱的反应性明显高于用药前，血管明显扩张［26］。提示由于ACEI抑制了血管局部的RAS系统，从而改善了内皮细胞功能，局部Ang Ⅱ合成减少使细胞内氧自由基生成减少，同时由于缓激肽降解减少共同促进了内皮细胞NO的合成，促进血管舒张。
Ang Ⅱ对纤溶系统有一定作用，Ang Ⅱ作用于血管内皮细胞的AT4受体［27］，促进细胞分泌纤溶酶原激活物抑制物I（PAI-1）增加，而由于ACE使缓激肽降解，从而使纤溶系统中另一类重要物质-内皮细胞产生的纤溶酶原激活物（包括尿激酶和组织型纤溶酶原激活物tPA）减少，因此纤溶系统平衡失调。在“康复与早期降低后负荷治疗研究”（HEART）中，给予小剂量雷米普利或安慰剂治疗14天以后再给予安慰剂组病例较大剂量雷米普利，研究结果发现，经过雷米普利治疗的120例急性心肌梗塞病人的PAI-1／tPA比值正常，表明纤溶系统保持平衡状态，同时，PAI-l抗原较治疗前降低44％，而PAI-1活性也降低22%,同时血浆tPA水平无明显变化，表明ACEI作用于组织RAS时，一方面抑制Ang Ⅱ的生成，另一方面通过增加缓激肽使纤溶系统保持平衡［28］。
2.ACEI的抗心肌缺血作用：ACEI通过降低血管中的Ang Ⅱ，进而降低动脉张力，改善其顺应性，心室张力下降，前后负荷减少，从而使心肌的氧供需平衡。Ang Ⅱ引起的冠状动脉收缩是一种急性效应，而治疗改善的效应较慢，这与改善血管内皮细胞功能、改善血小板粘附。聚集，改善冠状动脉的重塑以及抗动脉粥样硬化有关［24,29］。
ACEI的抗心肌缺血作用部分是继发于内皮细胞产生的NO的效应［30］。给予心肌缺血动物卡托普利，依那普利拉，雷米普利拉可改善冠状动脉微小动脉区的NO的代谢物的生成，同时心肌的氧耗减少。
3．ACEI逆转左室肥厚与改善心功能的作用:ACEI作用于肥厚的心肌，一方面Ang Ⅱ生成减少，其对心肌细胞和间质细胞的直接刺激作用减弱．但这并非是唯一的作用机制，实验发现应用ACEI后,心肌梗塞后心功能的改善的作用可为β2受体拮抗剂HOE 140所减弱，缓激肽抑制胶原的生成对减少间质增生有明显的作用。近年一些研究表明ACEI与其他不影响RAS的药物比较，在降低左室肥厚方面有显著差异。在血压的下降相同幅度的情况下，ACEI逆转左室肥厚的作用较明显。在一项对50例左室肥厚患者的研究中：苯那普利虽与尼群地平降压幅度相同，但经核磁共振检查，前者逆转左室肥厚程度（16.2%）明显高于后者（7.3％）［31］。
无论对于压力负荷性还是容量负荷性的心肌肥厚，ACEI都有一定的改善作用，从而改善心脏功能。而AT1受体拮抗剂除在改善心功能方面与ACEI相似外，在降低左室重量方面ACEI则有明显的优势。目前已完成的SOLVD、SAVE和TRACE等临床试验均证实ACEI改善心功能的作用，明显降低心力衰竭病人的死亡率。目前尚无大规模临床试验证明其他降压药物对减少心力衰竭病人的死亡有明显的益处。
四、展望
目前已发现循环与血管壁中含有Ang Ⅰ和Ang Ⅱ的肽酶水解产物——血管紧张素-（1-7），为七肽的片段，已知其作用与Ang Ⅱ相反，有扩张动脉血管的作用，但在组织RAS中的作用机制尚待进一步研究。
除ACE途径外，Ang Ⅱ的合成还有其他的途径，即糜酶（chymase）途径［32］，在其作用下，Ang Ⅰ转变为Ang Ⅱ,而糜酶仅存在于心脏和血管壁中，其中肾脏皮质由此途径合成Ang Ⅱ占总量的80％。由于方法学方面的差异，在关于糜酶途径合成AngⅡ所占总量比例的多少方面，各种研究结果相去甚远。有些研究认为糜酶途径合成的AngⅡ占总量80%～90％，也有结果显示只占10％，但组织中这种不能为ACEI抑制的生成途径所产生的Ang Ⅱ的作用可为AT1受体拮抗剂阻断，但AT1受体拮抗剂对缓激肽系统无作用，由于不能发挥缓激肽的有益治疗作用。故此有人提出联合应用ACEI与AT1受体拮抗剂，其应用前景如何，尚待探讨。
总之，由于组织局部RAS的存在，对心脏和血管的调节有重要的作用，影响高血压，血管性病变的发生发展，对于具体的作用机制仍不断有新的发现，其对临床研究与治疗的方向具有一定的指导意义。
作者单位：100037，北京 中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院 高血压研究室
参考文献
1 Swedberg K, Held P, Kjekshus J, et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study Ⅱ (CONSENSUS Ⅱ). N Engl J Med， 1992， 327: 678-684.
2 Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet， 1994， 343: 1115-1122.
3 ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet ，1995， 345: 669-685.
4 Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction (CCS-1). Lancet ，1995， 345: 686-687.
5 Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med， 1992， 327: 669-677.
6 Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med， 1995，332: 80-85.
7 The Acute Infarction Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet， 1993， 342: 821-828.
8 Hall AS, Murray GD, Ball SG. Follow up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet，1997， 349:1493-1497.
9 ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction. Circulation，1998， 97: 2202-2212.
10 MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease, part I: prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet， 1990， 335: 765-774.
11 Lonn EM, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation， 1994， 90: 2056-2069.
12 Iwai N, Kinoshita, Ohmichi N, et al. Renin is expressed in rat macrophage/monocyte cells. Hypertension， 1996， 27(3 Pt 1): 399-403.
13 Danser AHJ, van Kesteren CAM, Bax WA, et al. Prorenin,renin, angiotensinogen, and angiotensin-converting enzyme in normal and failing human hearts. Evidence for renin binding. Circulation， 1997， 96: 220-226.
14 de Lannoy LM, Schalekamp MA, Saxena PR, et al. Localization and production of angiotensin Ⅱ in the isolated perfused rat heart. Hypertension， 1998， 31:1111-1117.
15 Lindpainter K, Niedermaier N, Drexler H, et al. Left ventricular remodelling after myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol，1992， 20 (Suppl 1): S41-47.
16 Zhuo JL, Froomes P, Casley D, et al. Perindopril chronically inhibits angiotensin converting enzyme in both the endothelium and adventitial of the internal mammay artery in patients with ischemic heart disease. Circulation， 1997， 96: 174-182.
17 Hilgers KF, Veelken R, Schmieder RE， et al. Angiotensinases restrict locally generated angiotensin Ⅱ to the blood vessel wall. Hypertension ，1998， 31(1 Pt 2): 368-372.
18 Naftilin AJ, Pratt RE, Dzau VJ. Induction of platelet-derived growth factor A chain and c-myc gene expressions by angiotensin Ⅱ in cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest， 1989， 83: 1419-1474.
19 Naftilin AJ, Pratt RE,Eldbridge CS, et al. Angiotensin Ⅱ induces c-fos expression in smooth muscle cell via transcriptional control. Hypertension，1989， 13: 706-711.
20 Morishita R, Gibbons GH, Dllison KE, et al. Evidence for direct local effect of angiotensin in vascular hypertrophy: in vivo gene transfer of angiotensin converting enzyme. J Clin Invest，1994， 94: 978-984.
21 Isner JM, Kearney M, Bortman S,et al.Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis. Circulation，1995， 91: 2703-2711.
22 Gohlke P, Lamberty V, Kuwer I, et al. Long-term low-dose angiotensin converting enzyme inhibitor treatment increases vascular cyclic guanosine 3',5'--monophosphate. Hypertension，1993， 22: 682-687.
23 Hornig B, Kohler C, Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans. Circulation，1997，95: 1115-1118.
24 Gallagher AM, Yu H, Printz MP. Bradykinin-induced reduction in collagen gene expression involve prostacyclin. Hypertension，1998， 32: 84-88.
25 Huang W, Gelas FA, Osborne-Pellegrin MJ. Protection of the arterial internal elastic lamina by inhibition of the renin-angiotensin system in the rat. Circ Res, 1998, 82: 879-890.
26 Mancini GB, Henry GC, Macaya C, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfuction) Study.Circulation, 1996, 94: 258-265.
27 Kerins DM, Hao Q, Vaughan DE. Angiotensin induction of PAI-1 expression in endothelial cells is mediated by the hexapeptide antiotensin IV. J Clin Invest, 1995, 96: 2515-2520.
28 Vaughan DE, Pfeffer MA, Menapace FJ, et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. HEART Study Investigators. Circulation, 1997, 96: 442-447.
29 Gibbons GH. Vasculoprotective and cardioprotective mechanism of angiotensin-converting enzyme inhibition: the homeostatic balanc between angiotensin Ⅱ and nitric oxide. Clin Cardiol, 1997, 20(Suppl Ⅱ) 1118-1125.
30 Hu K, Gaudron P, Anders HJ, et al. Chronic effects of early started angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin AT1-receptor subtype blockade in rats with myocardial infarction: role of bradykinin. Cardiovasc Res, 1998, 39: 401-412.
31 Makino N, Sugano M, Hata T, et al. Chronic low-dose treatment with enalapril induced cardiac regression of left ventricular hypertrophy. Mol Cell Biochem, 1996, 163-164.
32 Urata H, Ganten D, Dishiumura H. Chymase-dependent angiotensin Ⅱ forming system in humans. Am J Hypertens, 1996, 9: 277-84.
植物雌激素研究进展