路线二:路线一操作简单、方便，但是存在着收率低的缺点，为提高收率，可通过将化合物1（S）侧链上的醇羟基保护，再形成光学活性的中间体5，5和3-氯-4-（N-吗啉）-1，2，5-噻二唑的钠盐反应，得到2，2再与顺丁烯二酸成盐得到（S）-（-）-Timolol，收率36%。
路线三:为避免产生N-取代异构体，提高收率，可将（1）与苯甲醛缩合形成?唑烷（8），（8）再与3-氯-4-（N-吗啉）-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾的作用下反应生成2，2再与顺丁烯二酸成盐得到（S）-（-）-Timolol，收率50%。
路线四:为避免D-甘油醛来源困难的缺点，可用D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮*（6）来代替。D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮*（6）在四醋酸铅的作用下，生成2分子的（R）-甘油醛丙酮*（7），7通过还原、氨基化及水解得到收率为70%的（1），（1）与苯甲醛缩合形成?唑烷（8），（8）再与3-氯-4-（N-吗啉）-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾的作用下反应生成（2），（2）再与顺丁烯二酸成盐得到（S）-（-）-Timolol（合成路线图略）。
参考文献
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