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工业上利用循环优先结晶方法进行拆分的应用实例还有,如抗高血压药物L—甲基多巴(methyldopa,11),默克(Merck)公司用甲基多巴的硫酸氢盐通过优先结晶拆分法进行大规模生产;另一方面,甲基多巴拆分后的无效对映异构体D—甲基多巴需经过消旋化转变成外消旋的下基多巴,其转变后的中间体α—乙酰氨基—α—香草墓丙腈(12)也是通过优先结晶拆分法进行拆分。优先结晶方法还广泛地用于氨基酸的拆分,通常先将氨基酸转化为钠盐、盐酸或硫酸盐再进行拆分。其他应用优先结晶方法的例子还有氢化苯偶姻的拆分等。
优先拆分法效率的高低可用拆分指数(resolution index,R1)来进行计价。拆分指数定义为:所得拆分产物的质量(以纯对映开构体计算W产物)与该对映异构体最初时过量(E过量) RI=[W产物×ep—W晶种]/E过量
其中,ep为对映体纯度(enantiomeric purity),等同于e.e.。当RI=1时,只相当于回收了所有过量加入的对映异构体;只有当RI≥1时,才能认为优先结晶拆分是有效率的。
影响优先结晶拆分的因素有以下几点。
①外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分。
②溶解度比(ax = SR/SA,SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体的溶解度)小于2时比大于2更有利于优先结晶法拆分。因为当外消旋体的溶解度小于对映异构体的溶解度时,可扩大溶解度曲线图中可用于优先结晶的区域。
③适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利,但若一味地提高搅拌速度会使所不期望的对映异构体也自发的成核结晶析出,降低了产品的光学纯度。 ④所使用晶种的颗粒大小和组成必须均。
⑤尽可能减少溶液中存在的其他粒子和颗粒,以免成为所不期望的晶核影响结晶。
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