药物毒性预测的强大工具--芯片技术

        无论是从药物治疗还是从经济效益方面来看，目前对进入市场的药物安全性检测的要求是非常严格的，许多制药商在新药的临床实验前都需要评估新药的安全指标，所以了解药物分子的毒性机理也变得十分重要。
        在药物或毒素的作用下细胞的基因表达丰度会发生相当程度的变化。如果要建立一个全真的，可靠的基因表达谱，就需要强大的基因表达分析技术以及生物信息数据库的高技术平台的支持。Affymetrx基因芯片（寡聚核苷酸微陈列）技术与Gene Logic数据库的结合，给我们指出了一条非常有力的途径，用于研究和预测毒理机制的基因表达模式和构建相关的生物信息数据库管理系统，本文着重阐述这套技术在毒理预测上的应用原理和相关依据。

Affymetrix Gene Chip 微阵列技术
   Affymetrix 将十几万条已知的基因序列信息的以高密度的双向阵列形式排列在微小片基上，寡聚核苷酸通过光保护原位合成法合成，更具独道的设计思路是每一条基因序列是由16-20对25mer的寡聚核苷酸组成，使杂交的可靠性和特异性有了保障，在众多的芯片产品中脱颖而出，不失为理想的基因表达研究方案。

Gene Logic Gene Expression  Databases
   Gene Logic建立了一个相当规模的基因表达数据库，致力于药物研究与发展领域，他与Affymetrix强强联手，开发了以Gene Express数据库为基础，以Affymetrix芯片技术为核心的基因表达分析产品序列。Gene Express包括三大基本数据库：
Bio Express:正常和异常的人和动物的组织样本 -- 新基因的发现和鉴定
Tox Express：已知的毒性化合物处理的人和实验动物样本 -- 毒理预测
Pharm Express：已知疗效的药物处理的样本 -- 药物测试和候选药筛选

Gene Logic Tox Express Database应 用：

• 收集的查询大量的体内或体外毒素作用样本的基因表达参考数据库

• 预测那些传统的临床前安全性检查无法检测的毒性作用

• 寻找和筛选有毒性作用的药物的新途径

• 鉴定器官损伤的新的毒理标记

        Affynetrix Gene Chip的大鼠和人的探针微阵列可用于收集大量的体内体外毒素处理后的样本的基因表达信息。利用Toc Express数据库可以将新药安全参数与基因表达作比较，在分子水平上加以解释。

    第一个被Tox Express Data所详细收录的器官组织是肝脏。这里收集了已知种类的肝毒素处理的基因表达谱。还有在体内处理的大鼠肝脏与体外相同毒素处理的原代血细胞的比较表达谱，以及与人的原代血细胞的毒性作用的种间关系。

    表达谱数据可以再用Gene Express的数据库分析工具进行进一步的管理和分析。以Tox Express Data中调出的分析样本可以进行查询，联系到临床中得到的信息，比如毒素、剂量、时间、血清化学、基因家族、代谢的调节途径等。通过数据库的管理系统，还可以链接到相应的其它网络资源库获取更多的技术信息。

   作为Tox Express Data发展计划的一部分，Gene Logic已经开始寻找有力的的证据来证明基因表达水平的改变是否能预测毒性效应的发生，这些是常规方法检查不到的效应。这项研究中使用的是市场上一些药物，这些药物在大鼠的临床检测中对肝脏无明显毒性，而在人体的检测中却有毒性作用。结果表明在50%的用药者的ALT（丙氨酸转氨酶）基因表达水平都发生了异常的增高，可以做为肝脏损伤的指示。

  在这项研究中，使用了4种药物剂量。由于低剂量和高剂量会导致一些大鼠死亡，所以用了两个中等的药理剂量得到了以上结果.