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Staudt的小组目前正在进行一个称为淋巴瘤-白血病的分子分型的合作研究项目,要对几百个B细胞淋巴瘤患者做出分析,来验证他们的结论。不过,他们已经提出了可能的治疗方案。淋巴瘤患者的治疗首先是要进行化疗,如果有复发情况,就要进行骨髓移植。在以后,那些预后差的患者就可以直接进行骨髓移植,无需作化疗,以免使身体更加虚弱。
DNA微阵列技术并不只用在血液癌症的分类研究。NHGRI小组在Nature上发表了他们黑色素瘤分类的研究成果。通过研究基因的表达谱,他们将31位在肿瘤病理检测中没有差异的黑色素瘤患者分成两类,这两种类型是否能与临床联系起来,还不得而知。但已经有了一些数据表明了其可能性。比如,占多数的患者的表达谱中,相当一些表达下调的基因都与细胞迁移有关。这一点是与肿瘤细胞运动能力的减弱是一致的。这也就意味着肿瘤细胞的扩散能力减弱了。
斯坦福大学的Brown和Bostein还有他们的同事们也在利用微阵列技术寻找乳腺癌的亚类型。他们也得到了两个不同的肿瘤类群。这两类的基因表达差异体现在雌激素受体。这也是在预料之中的,我们早就知道,雌激素受体缺乏的乳腺癌更为严重。但是,他们后来还发现,这类癌症还能细分出许多亚群。例如,带有雌激素受体的一类肿瘤细胞的基因表达谱不仅与哺乳动物的排泄管基细胞十分相似,与另一种高表达Erb-B2肿瘤基因的的细胞也很相似。
这些早期的研究很清楚的表明了利用微阵列技术可以高通量的检测基因的表达,但是,更有意义的结果并不在于我们只知道哪些基因的表达是上调还是下调,而是要鉴定出哪些基因是对癌症的病因和发展紧密相关的。例如,MIT的研究小组在比较高转移黑色素瘤细胞和低转移黑色素瘤细胞的基因表达谱,找到了一组随着肿瘤的恶化表达明显上调的基因。
这些基因中,许多都是参与了癌细胞的转移,直接或间接的影响到细胞的移动和进攻性。例如,MIT的一个研究小组深入的研究了一个称为RhoC的基因,这个基因曾经报道过与胰腺癌的转移有关。他们将这个基因转到人的黑色素瘤细胞(无扩散倾向)中,然后接种到小鼠上,他们发现这些细胞具有高度的转移性。
另一项热门的领域是研究人员利用微阵列技术来研究那些激发肿瘤产生的癌基因和抑制肿瘤的癌基因是如何干扰其它基因表达的。Klausner(MTI)说,微阵列工具可以阐明特定遗传缺陷及如何调控的相互关系。Staudt小组就曾经用Lymphochip来研究BCL-6基因的异常活动的情况,这在淋巴细胞中是很常见的情况。过去,我们知道BCL-6基因的表达产物会抑制某些基因的表达,NCI的研究人员正是想找出其中导致癌发生的变化。他们发现BCL-6基因的活动会导致blimp-1基因表达的抑制,blimp-1基因的功能是促进B细胞的分化,变成一个可以分泌抗体的血细胞。另一个受到影响的基因是p27kip1,它会影响细胞的分裂周期。这两个基因对细胞产生双重作用,使细胞保持在在一个分化停滞,不断分裂的状态。
在西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的Eisenman小组与MIT合作研究Myc基因的活性变化,这项研究结果发表在3月份的PNAS上。他们发现,Myc基因的活性会引起27个基因的上调表达,这些基因中包括一些促进细胞分裂的基因。同时还引起另外9个基因的下调表达。"我们正在发现这些肿瘤的恶化途径,现在我们可以研究这些干预的途径是否有所帮助。
另一块利用微阵列技术研究癌症的热点是癌细胞在化疗下的应答机制,以及哪些癌细胞能够发生应答,而哪些不能。其实,微阵列技术的应用是无穷无尽的。
随着微阵列技术的研究和应用急剧增加,由此而带来的数据象洪水一样"泛滥",我们不得不面对这样一个严峻的问题:怎样处理这些日益增多的数据?仅仅去分析还不够,还要知道怎样去利用和比较它们。而且,不同的研究人员所使用的技术平台和不同的方法,没有一个标准化的尺度,就很难将这些结果统一起来,评定结果的可靠性。
针对这些问题,NCI已经建立了一个基因表达分析工作小组,专门来研究芯片领域中遇到的种种问题,寻找解决方案。尽管我们对微阵列技术的有着极大的研究热情,但最终还是朝着临床的方向发展。
摘自Science Volume 289, Number 5485, Issue of 8 Sep 2000, pp. 1670-1672
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