1.2 生物信息学的发展历史

早在19世纪，人们就已经知道蛋白质在生命活动中的作用。1883年，Curtius首先提出蛋白质线性一级结构的假设。1933年，Tiselius首次通过电泳将溶液中的蛋白质分离出来。在20世纪50年代前后，已经通过实验测定一些蛋白质的序列，如1947年测出短杆菌的五肽结构，1951年重构胰岛素的30个氨基酸。几乎同一时期，科学家认识到DNA是遗传物质。1949年，发现了DNA链中A=T、G=C的规律，1951年，Pauling和Corey提出蛋白质的a螺旋和b折叠结构，1953年Watson和Crick根据Franklin和Wilkins得到的X-射线衍射数据提出DNA的双螺旋结构模型，它揭开了分子生物学研究的序幕。在其后的20年中，科学家们逐步地认识了从DNA到蛋白质的编码，掌握了三联密码子的本质。1961年，Jacob和Monod发现大肠杆菌的lac操纵子中存在调控元件，证实非编码序列并不是垃圾序列。1962年，Khesin等人发现噬菌体中的基因转录表达具有定时调节机制。60年代出现通用的核酸测序（sequencing）技术，70年代中期开始进行基因组规模的测序工作。

早在20世纪50年代，生物信息学就已经开始孕育，1956年在美国田纳西州的Gatlin burg召开了首次“生物学中的信息理论研讨会”。在20世纪60年代，一些计算生物学家开始进行相关研究，虽然当时没有具体地提出生物信息学的概念，但是，做了许多生物信息搜集和分析方面的工作。在这个时期，生物大分子携带信息成为分子生物学的重要理论，生物分子信息在概念上将计算生物学和计算机科学联系起来。大量的生物分子序列成为丰富的信息源，科学家们开始应用计算方法分析这些信息。相关或者同源蛋白质序列之间的相似性首先引起人们的注意，1962年，Zucherkandl和Pauling研究了序列变化与进化之间的关系，开创了一个新的领域——分子进化。随后，通过序列比较确定序列的功能及序列分类关系成为序列分析的主要工作。氨基酸序列的收集是这个时期的一项重要工作，1967年，Dayhoff研制出蛋白质序列图集，该图集后来演变为著名的蛋白质信息源PIR。20世纪60年代是生物信息学形成雏形的阶段。

然而，就生物信息学发展而言，它却是一门相当年轻的学科，一般认为，生物信息学的真正开端是20世纪70年代。从70年代到80年代初期，随着生物化学技术的发展，产生出许多生物分子序列数据，而在这个阶段数学统计方法和计算机技术都得到较快的发展，于是促使一部分计算机科学家应用计算机技术解决生物学问题，特别是与生物分子序列相关的问题。他们开始研究生物分子序列，研究如何根据序列推测结构和功能。这时，生物信息学开始崭露头角。

从70年代初期到80年代初期，出现了一系列著名的序列比较方法，其中，Needleman和Wunsch于1970年提出的序列比对算法是对生物信息学发展最重要的贡献。同年，Gibbs和McIntyre发表的矩阵打点作图法也是进行序列比较的一个著名方法，该方法可用于寻找序列中的重复片断，从而推测其功能。Dayhoff提出的基于点突变模型的PAM矩阵是第一个广泛使用的比较氨基酸相似性的打分矩阵，它大大地提高了序列比较算法的性能。Science期刊于1980年第209卷发表了关于计算分子生物学的综述。1981年，Smith和Waterman提出了著名的公共子序列识别算法，同年，Doolittle提出关于序列模式的概念。1983年，Wilbur和Lipman发表了数据库相似序列搜索算法。1985年，出现快速的蛋白质序列搜索算法FASTP/FASTN，1988年，Pearson和Lipman发表了著名的序列比较算法FASTA。1990年，快速相似序列搜索算法BLAST问世，1997年，BLAST的改进版本PSI-BLAST投入实际应用。

在20世纪70年代，还不断涌现出许多生物信息分析方法。1972年，Gatlin将信息论引入序列分析，证实自然的生物分子序列是高度非随机的。1977年，出现了将DNA序列翻译成蛋白质序列的算法。1975年，继第一批RNA（tRNA）序列的发表之后，Pipas和McMahon首先提出运用计算机技术预测RNA二级结构。1978年，Gingeras等人研制出核酸序列中限制性酶切位点的识别软件。

20世纪80年代以后，出现一批生物信息服务机构和生物信息数据库。1982年，核酸数据库GenBank第3版公开发行。1986年，日本核酸序列数据库DDBJ诞生。1986年，出现蛋白质数据库SWISS-PROT。1988年，美国国家卫生研究所和美国国家图书馆成立国家生物技术信息中心NCBI。同年，成立欧洲分子生物学网络（EMBnet），该网络专门发布各种生物数据库。

20世纪90年代后，科学家们开始大规模的基因组研究。1986年，出现基因组学（Genomics）概念，即研究基因组的作图、测序和分析。1990年，国际人类基因组计划启动，该计划被誉为生命科学的“阿波罗登月计划”。1993年，成立Sanger中心，该中心专门从事基因组研究。1995年，第一个细菌基因组被完全测序，1996年，酵母基因组被完全测序。1996年，Affymetrix生产出第一块DNA芯片。1998年，第一个多细胞生物——线虫的基因组被完全测序。1999年，果蝇的基因组被完全测序。1999年年底，国际人类基因组计划联合研究小组宣布人类第一次获得一对完整的人类染色体——第22对染色体的遗传序列。2000年6月24日，人类基因组计划协作组的6个国家研究机构在全球同一时间宣布已完成人类基因组的工作框架图。与此同时，生物信息学在人类基因组计划的促动之下迅速发展。

下图描绘了从1973年以来生物医学文献数据库PubMed中搜集的与生物信息学相关论文的历年统计结果。这张图用有关生物信息学论文数量的变化来说明何时是生物信息学的形成初期，何时是生物信息学的迅速发展期。

无论从理论上来讲还是从实际情况来看，生物信息学的实质就是利用计算机科学和技术来解决生物学问题。生物信息学的诞生是生物学对大量数据处理和分析的需求而引发，是历史的必然。作为一门交叉学科，生物信息学的发展依赖于计算机科学技术和生物技术的发展，而生物信息学的研究成果又促进了生物学特别是分子生物学的发展。